En 1960, Sir James Whyte Black, médecin et pharmacologue écossais, découvrait le premier antagoniste des récepteurs béta-adrénergiques destiné à un usage clinique : le propranolol. Il reçut en 1988 le prix Nobel de médecine pour la découverte de cette molécule qui allait devenir le chef de fi le d’une nouvelle classe thérapeutique : les bétabloquants. En 1967, l’Avlocardyl™ est le premier à recevoir l’autorisation de mise sur le marché en France. Cependant, le diabète traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants est rapidement devenu une précaution d’emploi, sinon une contre-indication formelle, à l’utilisation des bétabloquants. En effet, très vite, un risque accru d’hypoglycémie sévère liée à la disparition des signes adrénergiques d’alerte sous béta-bloquant a été démontré et largement diffusé1.
Introduction
Ce contexte explique la réticence initiale des cliniciens à prescrire cette classe thérapeutique chez les patients diabétiques, y compris dans le post-infarctus (IDM), malgré les résultats d’études ayant mis en évidence une réduction des récidives d’IDM et de la mortalité globale2.
Désormais, le rapport bénéfice/risque positif est depuis longtemps intégré dans la pratique courante chez les patients ayant un diabète, non seulement dans le post- IDM mais aussi dans le traitement de l’hypertension, de l’insuffisance coronarienne sans IDM et de l’insuffisance cardiaque. Néanmoins, les résultats d’études récentes sont à nouveau venus semer le doute.
En 2017, des auteurs japonais ont publié une analyse des données de l’essai ACCORD et ont conclu à une majoration du risque d’évènements cardio-vasculaires et de mortalité chez les patients diabétiques traités par bétabloquant. Ces résultats doivent-ils remettre en cause leur prescription qui concerne, en France, d’après les données de l’assurance maladie, un quart des patients diabétiques (26 % dans l’étude ENTRED 2007-2010) ? Bien que des études d’un niveau de preuve supérieur soient indispensables pour établir un lien de causalité, ces résultats sont l’occasion de rediscuter les indications et la balance bénéfice/risque d’un traitement par bétabloquant chez le patient diabétique, dans diverses indications.
Bétabloquants et hypoglycémie sévère : physiopathologie
Les catécholamines font partie des hormones dites de « contre-régulation » de la glycémie, au même titre que le glucagon, l’hormone de croissance (GH) et le cortisol.
En situation d’hypoglycémie, elles sont à l’origine des signes neuro-végétatifs qui alertent le patient. La disparition de ces symptômes par le blocage des récepteurs béta-adrénergiques, notamment les palpitations, est donc suspectée de favoriser les hypoglycémies sévères. De plus, la diminution du débit cardiaque entraînée par les bétabloquants (Tableau 1) favoriserait la neuroglucopénie par diminution de la perfusion cérébrale de glucose.
Au niveau hépatique, le blocage des récepteurs ß2 inhibe la néoglucogenèse et peut ainsi contribuer à l’aggravation de l’hypoglycémie.
Innocuité des bétabloquants chez le patient diabétique : de l’hypoglycémie sévère à la mortalité cardio-vasculaire
L’association entre hypoglycémie sévère et traitement par bétabloquant est largement retrouvée dans la littérature 3,4. En 2016, une étude américaine 3 portant sur une très large cohorte de sujets diabétiques (n = 917 440) analysait les caractéristiques des patients ayant bénéficié d’une intervention médicale pour une hypoglycémie sévère. Les bétabloquants comptaient parmi les traitements significativement associés à cet événement. Néanmoins, ces résultats n’étaient pas ajustés sur la présence de comorbidités. La limite de ces études observationnelles réside dans la difficulté à discerner, sur un terrain souvent à risque d’hypoglycémie, l’effet propre des bétabloquants.
De nombreuses données corroborent une association entre hypoglycémie sévère et risque cardio-vasculaire chez le patient diabétique 5,6. La physiopathologie de ce lien est en grande partie expliquée par l’activation du système adrénergique et l’augmentation de l’effort myocardique sur un terrain vasculaire à risque. Des modifications électrocardiographiques 7,8, telles que l’allongement de l’intervalle QT ou des troubles du rythme pouvant conduire à l’arrêt cardiaque, ont également été observées. Enfin, les hypoglycémies peuvent être à l’origine de la libération de substances proinflammatoires ainsi que d’anomalies hématologiques favorisant les dysfonctions endothéliales à l’origine d’évènements ischémiques 9.
A l’inverse, plusieurs études 10,11 ont suggéré un bénéfice des bétabloquants dans la prévention de la mortalité liée aux hypoglycémies sévères. Bien que le traitement lui-même soit associé à une plus grande fréquence de ces dernières, son action anti-adrénergique contribuerait, en théorie, à améliorer la tolérance clinique des hypoglycémies et permettrait d’atteindre plus facilement l’équilibre glycémique.
Ainsi, la question peut se poser de l’effet des bétabloquants chez les patients diabétiques : délétères, par l’intermédiaire du risque accru d’hypoglycémies sévères, ou bénéfiques, par la réduction du risque CV engendré par une hypoglycémie sévère ?
Bétabloquant et risque cardiovasculaire chez le patient diabétique
En diabétologie, les grands essais randomisés des années 2000 ont tenté d’établir un lien de causalité entre équilibre glycémique strict et réduction des évènements cardiovasculaires chez le patient diabétique de type 2. Parmi eux, l’étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) 12, publiée en 2008, a dû être interrompue avant la date prévue de fin de l’essai en raison d’une surmortalité significative dans le bras des patients traités de façon intensive (objectif d’HbA1c < 6 %). Sans surprise, il existait dans ce bras un sur risque d’hypoglycémie sévère.
En 2016, Tsujimoto et al. 13 ont repris les données de cette étude dans l’objectif de répondre à la question suivante : dans le cadre d’un équilibre glycémique strict, l’utilisation des bétabloquants peut-elle apporter un bénéfice en réduisant les conséquences CV des hypoglycémies ? Dans le sous-groupe des patients traités par bétabloquant, l’analyse retrouvait effectivement des événements cardiovasculaires moins fréquents dans le bras sous traitement intensif (HbA1c < 6 %) par rapport au bras sous traitement standard (HR : 0,81 ; p = 0,02). En revanche, il n’existait pas de différence sur la mortalité (globale et cardiovasculaire). A l’inverse, dans le sous-groupe des patients non traités par bétabloquant, l’analyse n’a pas montré de différence entre les 2 bras concernant les événements cardiovasculaires, mais il existait un sur risque de mortalité dans le bras traité de façon intensive (HR 1,25 ; p = 0,02). Ces premiers résultats pouvaient donc suggérer le bénéfice d’un traitement par bétabloquant chez les patients diabétiques avec objectifs glycémiques stricts, mais restait posée la question de savoir si ce bénéfice n’était pas « contrebalancé » par un excès d’hypoglycémie sévère sous bétabloquant.
En 2017, Tsujimoto et al. 4 ont à nouveau utilisé les données de l’essai ACCORD pour répondre à cette question. Après utilisation d’un score de propension dans le but de s’affranchir d’un maximum de facteurs de confusion, l’analyse comparait un groupe traité par bétabloquant à un groupe non traité. Sur l’ensemble des patients, les résultats étaient en faveur d’un sur risque d’évènements (HR : 1,46 ; p < 0,001) et de mortalité (HR : 1,44 ; p = 0,02) cardiovasculaires chez les patients traités par bétabloquant. En analyse par sous-groupe, le sur risque n’était pas retrouvé chez les patients du bras intensif. Fait surprenant, le sur risque d’événements cardiovasculaires était significatif dans le sous-groupe global des patients coronariens ou insuffisants cardiaques chez lesquels le traitement par bétabloquant est pourtant supposé protecteur. Enfin, l’analyse confirmait une association significative entre traitement par bétabloquant et hypoglycémie sévère.
Indication des bétabloquants dans le traitement de l’insuffisance cardiaque
L’insuffisance cardiaque chronique à fonction systolique altérée est l’indication dans laquelle les bétabloquants conservent indéniablement leur légitimité. Ils permettent d’inhiber les effets délétères d’une stimulation cardiaque chronique par les catécholamines.
Les dernières recommandations de la société européenne de cardiologie (ESC), datant de 2016, préconisent un traitement par bétabloquant chez tous les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque chronique à fonction systolique altérée (FeVG < 40 %) en l’absence de contre-indication (cf encadré).
En revanche, chez les patients insuffisants cardiaques à fonction ventriculaire gauche conservée (> 50 %) ou situés dans la « zone grise » entre 40 et 50 %, en l’absence de données formelles ayant permis de mettre en évidence un bénéfice des bétabloquants, le traitement n’est pas recommandé. Certaines études 14 ont même retrouvé un sur risque de mortalité en cas de traitement par bétabloquant chez les patients présentant une insuffisance cardiaque à fonction VG conservée.
En 2017, Witte et al. 15,14 ont publié les résultats d’une étude de cohorte prospective incluant 1797 patients insuffisants cardiaques (FeVG < 45 %) suivis sur une durée moyenne de 4 ans. L’objectif était de mesurer l’association entre bétabloquant et mortalité (toute cause) en distinguant les patients diabétiques des patients non diabétiques. L’analyse a non seulement confirmé l’effet protecteur attendu, mais elle a également montré un bénéfice supérieur chez les patients diabétiques. Les résultats sont d’autant plus intéressants qu’ils mettent en évidence un « effet dose ». Ainsi, les auteurs ont calculé que, pour chaque augmentation d’un milligramme par jour de bisoprolol, la mortalité dans le groupe non diabétique baissait de 3,5 % contre 8,9 % (IC 95% : 5–12.6) dans le groupe des patients diabétiques. La différence entre les 2 groupes persistait après ajustement sur des facteurs influençant la posologie de bétabloquant (âge, statut NYHA….) mais perdait sa significativité si la fréquence cardiaque était incluse dans l’analyse, suggérant qu’une réduction de fréquence cardiaque différentielle pourrait expliquer la différence de bénéfice du traitement entre les deux groupes.
Ces résultats nous encouragent donc à prescrire un traitement par bétabloquant chez tous les patients diabétiques présentant une altération de la fonction VG et surtout de porter la posologie jusqu’à la dose cible recommandée (Tableau 2).
Le traitement par bétabloquant doit-il rester un composant du « B.A.S.I.C » chez le patient diabétique coronarien à FEVG conservée ?
Bétabloquants en post infarctus du myocarde (IDM)
La deuxième grande indication des bétabloquants est la cardiopathie ischémique. En plus des effets précédemment cités, ils augmenteraient la perfusion des zones ischémiques en prolongeant la diastole et en augmentant la résistance vasculaire des zones non ischémiques.
L’acronyme B.A.S.I.C. (B : bêtabloquant, A : antiagrégant plaquettaire, S : statine, I : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, et C : contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires : FRCV) a été proposé à partir de 2002 pour synthétiser la prise en charge optimale du patient coronarien en prévention secondaire. De nombreux essais 16–24 portant sur des patients ayant survécu à un IDM ont en effet démontré une amélioration de la survie de 20 à 30 % après l’instauration d’un traitement par bêtabloquant en post infarctus immédiat. Ces résultats s’expliquent par une diminution du risque de récidive d’IDM associée à une diminution de la mortalité d’origine cardiaque. Mais il faut garder à l’esprit qu’une grande partie de ces essais ont été réalisés avant la généralisation d’autres traitements de prévention primaire et secondaire (statines, inhibiteurs de l’enzyme de conversion). De plus, les techniques de revascularisation ont évolué et se sont perfectionnées.
Une question fait aujourd’hui débat : combien de temps le traitement par bétabloquant doit-il être poursuivi après un IDM ? En 2013, de nouvelles recommandations concernant la prise en charge du patient coronarien stable ont été publiées par l’ESC. Elles concernaient les patients coronariens connus, avec ou sans antécédent d’IDM, et asymptomatiques ou présentant des symptômes réversibles. Elles ne fournissaient pas de limitation de durée concernant le traitement par bétabloquant. En revanche, les recommandations américaines de 2012 25 sont plus précises sur le sujet : le bénéfice d’un traitement par bétabloquant dans les 3 premières années suivant un IDM est catégorisé en recommandation de classe I et passe à une recommandation de classe IIa au-delà de 3 ans post IDM.
En 2016, les résultats de l’étude multicentrique observationnelle française FAST-MI 26 concernant la mortalité post IDM (en l’absence d’insuffisance cardiaque) ont mis en évidence une association significative entre la prise précoce d’un traitement par bétabloquant et la diminution de la mortalité à 30 jours. En revanche, l’arrêt des bétabloquants après un an de traitement n’était pas associé à une surmortalité à 5 ans, même en utilisant un score de propension.
D’autres études observationnelles récentes corroborent ces résultats 27 et remettent même en question l’utilité d’un traitement prolongé par béta-bloquants au-delà de la première année après un IDM sans dysfonction ventriculaire gauche séquellaire.
Le patient coronarien sans antécédent d’IDM
Chez le coronarien sans antécédent IDM, plusieurs études 28–32 ont également montré une amélioration de la survie et une réduction du risque d’IDM sous bétabloquants. En l’absence de données récentes, le bénéfice des bétabloquants en post IDM est actuellement extrapolé à l’ensemble des patients coronariens, sans limitation de durée et quelle que soit leur symptomatologie (recommandations européennes de 2013).
En 2012, Bangalore et al. 33 ont comparé le bénéfice d’un traitement par bétabloquant pour 3 catégories de patients : un groupe en post-IDM, un groupe coronarien sans antécédent d’IDM et un groupe présentant des FRCV sans complication connue. L’étude, observationnelle et prospective, a été réalisée à partir des données du registre REACH 26 en utilisant un score de propension. Sur un suivi médian de 44 mois, l’analyse n’a pas mis en évidence de bénéfice du traitement par bétabloquant sur le critère de jugement principal (critère composite : mortalité cardiovasculaire, IDM et AVC non fatals) aussi bien dans le groupe post IDM que dans le groupe coronarien sans IDM. Elle a, au contraire, retrouvé un sur risque associé au traitement par bétabloquant dans le 3ème groupe (patients en prévention primaire). Une analyse similaire 34 été réalisée à partir des données de l’essai CHARISMA 35 : cette fois-ci, après 28 mois de suivi, il existait un bénéfice des bétabloquants chez les patients en post infarctus. En revanche, chez les patients présentant une maladie athérothrombotique (sans antécédent d’IDM) et chez ceux présentant des FRCV sans complication connue, le traitement par bétabloquant n’était pas associé à une diminution du critère composite principal ; il existait même une tendance à un sur risque d’AVC chez les patients en prévention primaire.
Chez des patients diabétiques de type 2 coronariens sans antécédents d’IDM (ou présentant une insuffisance cardiaque à fonction VG conservée), Tsujimoto et al. 36 ont également montré une absence de bénéfice des bétabloquants sur les événements cardio-vasculaires majeurs et la mortalité. L’indication d’un traitement par bétabloquant chez un patient diabétique coronarien stable sans antécédent d’IDM (ou avec antécédent ancien d’IDM) semble donc devoir être remise en cause devant le faible niveau de preuve de bénéfices.
Les bétabloquants ont-ils encore une indication dans l’HTA chez le patient diabétique ?
Une hypertension artérielle (HTA) est retrouvée chez près de 50 % des patients diabétiques de type 2 37-39. En plus de son impact macro-angiopathique, elle est la 2ème cause d’insuffisance rénale après la néphropathie diabétique. Les bloqueurs du système rénine angiotensine sont actuellement le traitement de choix de l’HTA dans cette population. En plus de leur protection cardiovasculaire, ils apportent un net bénéfice dans la prévention et la prise en charge de la néphropathie diabétique 40–42. Cependant, nombre de patients diabétiques hypertendus ne peuvent se contenter d’une monothérapie et l’association de plusieurs classes d’antihypertenseurs, parmi lesquelles les bétabloquants, est fréquente. De par leurs effets secondaires, cette classe thérapeutique est rarement privilégiée, d’autant plus qu’elle est suspectée d’être moins protectrice en comparaison d’autres classes d’antihypertenseurs 43. De plus, l’impact des bétabloquants sur le plan métabolique n’est pas neutre. En effet, les catécholamines stimulent physiologiquement la lipolyse via les récepteurs adrénergique ß1 (Tableau 1). Leur blocage est ainsi favorable au stockage lipidique et donc à la prise de poids. D’autre part, il a été observé une majoration paradoxale du taux d’acide gras libre dans les prises de bétabloquant au long cours 44. Or, il a été montré qu’une concentration élevée d’acides gras libres diminuait la consommation musculaire de glucose par insulinorésistance et augmentait la production hépatique de glucose en plus d’une action lipotoxique sur le pancréas 45,46.
En réalité, l’effet métabolique est variable d’une molécule à l’autre. Les bétabloquants de première génération, dits « non sélectifs », ont une action non spécifi que sur les récepteurs béta adrénergique (propranolol, sotalol…). La seconde génération, dite « cardiosélective », bloque spécifi quement les récepteurs ß1 (métoprolol, bisoprolol, atenolol…). Leur action anti-hypertensive est essentiellement médiée par une diminution du débit cardiaque. Plus récemment, les bétabloquants de troisième génération (carvedilol, nebivolol) ont montré des résultats intéressants sur le plan métabolique, en particulier le nebivolol 47,48.
En plus d’une action cardiosélective, ils sont dotés d’une action vasodilatatrice périphérique et plusieurs études sont en faveur d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline ou, tout du moins, d’une action métabolique neutre de ces molécules. Elles devraient donc être privilégiées en cas de nécessité de prescription d’un traitement par bétabloquant chez le patient diabétique hypertendu.
Chirurgie à haut risque : indication des bétabloquants en période péri-opératoire chez le patient diabétique
Les chirurgies à haut risque exposent les patients diabétiques coronariens, connus ou non connus, à des décompensations cardiaques et à une surmortalité. Chez ces patients, ce sont les gestes de chirurgie vasculaire qui sont les plus à risque. Parmi ceux-ci, les revascularisations infra-inguinales comportent autant voir plus de risques que les chirurgies aortiques 49.
Plusieurs études ont suggéré un bénéfice des traitements bétabloquants dans la réduction de la mortalité et des évènements cardio-vasculaires péri-opératoires dans le cadre d’interventions chirurgicales non cardiaques 50,51. A l’inverse, d’autres études ont montré une élévation du risque d’AVC, de bradycardie, de mortalité ou d’effets indésirables extracardiaques associé à l’usage des bétabloquants 52,53.
En 2004, l’essai randomisé DIPOM (Diabetic Postoperative Mortality and Morbidity) 54 comparant metoprolol et placebo, chez des patients diabétiques naïfs d’un traitement par bétabloquant, n’avait pas retrouvé de réduction de la morbidité ni de la mortalité cardiaque péri et post opératoire. Cependant, seule la moitié de ces patients étaient atteints de pathologies cardiaques ou d’HTA.
Actuellement, les recommandations de la société européenne de cardiologie et de la société européenne d’anesthésiologie de 2014 49 préconisent la poursuite du traitement en péri-opératoire si celui-ci est déjà existant. En revanche, l’initiation d’un traitement avant une chirurgie à haut risque doit être réservée à 2 catégories de patients. La première concerne les patients présentant une cardiopathie ischémique avérée. La deuxième s’applique aux patients présentant plus de 2 facteurs de risque clinique (diabète insulinorequérant, antécédent d’AVC ou AIT, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale avec DFG < 60 mL/min) ou un score ASA (American Society of Anesthesiologists) supérieur ou égal à 3. Ces recommandations sont proches des recommandations américaines 55.
Les molécules à privilégier sont l’atenolol et le bisoprolol (Tableau 2). Il est recommandé de débuter le traitement au moins 2 à 7 jours avant l’acte chirurgical afin d’anticiper les effets indésirables. Toutefois, plusieurs études ont montré un bénéfice supérieur en cas de traitement débuté plus de 30 jours auparavant 50,56–58. L’application de ces recommandations, dans la pratique courante, est diffi cile à évaluer et est probablement centre dépendant 59,60.
Conclusion
L’ensemble de ces données doivent nous encourager à reconsidérer la poursuite d’un traitement par bétabloquant quand son indication n’est pas formelle (IDM ancien, patient coronarien stable, insuffisance cardiaque à fonction VG conservée), en particulier chez les patients fragiles, dont les objectifs glycémiques sont larges et le risque d’hypoglycémie sévère élevé (patients traités par sulfamides, glinides et/ou insuline). Un renforcement des autres thérapies de prévention cardio-vasculaire doit être assuré en parallèle.
A l’inverse, dans les indications formelles, la posologie des bétabloquants doit être portée à la dose maximale, sous réserve d’une bonne tolérance, en privilégiant les molécules cardiosélectives offrant le moins d’effets secondaires métaboliques.
Enfin, ces données doivent sans doute nous inciter à privilégier d’avantage, autant que faire se peut, la prescription d’antidiabétiques ne conférant pas de sur risque hypoglycémique. D’autant que plusieurs d’entre eux (liraglutide, semaglutide, inhibiteurs des SGLT2) s’accompagnent d’une réduction de la morbi-mortalité en prévention cardio-vasculaire secondaire 61–64.
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt avec la teneur de cet article.
Coralie AMADOU, Alfred PENFORNIS
Service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Centre Hospitalier Sud-Francilien, Corbeil-Essonnes
RÉFÉRENCES
1. Reveno WS, Rosenbaum H. Propranolol and hypoglycaemia. Lancet Lond Engl. 27 avr 1968;1(7548):920.
2. Borrello F, Beahan M, Klein L, Gheorghiade M. Reappraisal of beta-blocker therapy in the acute and chronic post-myocardial infarction period. Rev Cardiovasc Med. 2003;4 Suppl 3:S13-24.
3. Pathak RD, Schroeder EB, Seaquist ER, Zeng C, Lafata JE, Thomas A, et al. Severe Hypoglycemia Requiring Medical Intervention in a Large Cohort of Adults With Diabetes Receiving Care in U.S. Integrated Health Care Delivery Systems: 2005-2011. Diabetes Care. mars 2016;39(3):363-70.
4. Tsujimoto T, Sugiyama T, Shapiro MF, Noda M, Kajio H. Risk of Cardiovascular Events in Patients With Diabetes Mellitus on -Blockers. Hypertens Dallas Tex 1979. 2017;70(1):103-10.
5. Krinsley JS, Grover A. Severe hypoglycemia in critically ill patients: risk factors and outcomes. Crit Care Med. oct 2007;35(10):2262-7.
6. Cha S-A, Yun J-S, Lim T-S, Hwang S, Yim E-J, Song K-H, et al. Severe Hypoglycemia and Cardiovascular or All-Cause Mortality in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Metab J. juin 2016;40(3):202-10.
7. Meinhold J, Heise T, Rave K, Heinemann L. Electrocardiographic changes during insulin-induced hypoglycemia in healthy subjects. Horm Metab Res Horm Stoffwechselforschung Horm Metab. nov 1998;30(11):694-7.
8. Casiglia E, Tikhonoff V. Long-Standing Problem of -Blocker-Elicited Hypoglycemia in Diabetes Mellitus. Hypertens Dallas Tex 1979. 2017;70(1):42-3.
9. Wright RJ, Frier BM. Vascular disease and diabetes: is hypoglycaemia an aggravating factor? Diabetes Metab Res Rev. août 2008;24(5):353-63.
10. Tsujimoto T, Yamamoto-Honda R, Kajio H, Kishimoto M, Noto H, Hachiya R, et al. Effectiveness of Prior Use of Beta-Blockers for Preventing Adverse Influences of Severe Hypoglycemia in Patients With Diabetes: An Observational Study. Medicine (Baltimore). sept 2015;94(39):e1629.
11. Reno CM, Daphna-Iken D, Chen YS, VanderWeele J, Jethi K, Fisher SJ. Severe hypoglycemia-induced lethal cardiac arrhythmias are mediated by sympathoadrenal activation. Diabetes. oct 2013;62(10):3570-81.
12. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Bigger JT, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 12 juin 2008;358(24):2545-59.
13. Tsujimoto T, Sugiyama T, Noda M, Kajio H. Intensive Glycemic Therapy in Patients With Type 2 Diabetes on -Blockers. Diabetes Care. 2016;39(10):1818-26.
14. Tsujimoto T, Kajio H. Beta-blocker use and cardiovascular event risk in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Sci Rep. 22 juin 2018;8(1):9556.
15. Witte KK, Drozd M, Walker AMN, Patel PA, Kearney JC, Chapman S, et al. Mortality Reduction Associated With -Adrenoceptor Inhibition in Chronic Heart Failure Is Greater in Patients With Diabetes. Diabetes Care. 2018;41(1):136-42.
16. Yusuf S, Lessem J, Jha P, Lonn E. Primary and secondary prevention of myocardial infarction and strokes: an update of randomly allocated, controlled trials. J Hypertens Suppl Off J Int Soc Hypertens. juin 1993;11(4):S61-73.
17. Harjai KJ, Stone GW, Boura J, Grines L, Garcia E, Brodie B, et al. Effects of prior beta-blocker therapy on clinical outcomes after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 15 mars 2003;91(6):655-60.
18. Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. beta Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ. 26 juin 1999;318(7200):1730-7.
19. The beta-blocker heart attack trial. beta-Blocker Heart Attack Study Group. JAMA. 6 nov 1981;246(18):2073-4.
20. Pedersen TR. Six-year follow-up of the Norwegian Multicenter Study on Timolol after Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 24 oct 1985;313(17):1055-8.
21. Norwegian Multicenter Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med. 02 1981;304(14):801-7.
22. Boissel JP, Leizorovicz A, Picolet H, Peyrieux JC. Secondary prevention after high-risk acute myocardial infarction with low-dose acebutolol. Am J Cardiol. 1 août 1990;66(3):251-60.
23. Hjalmarson A, Elmfeldt D, Herlitz J, Holmberg S, Málek I, Nyberg G, et al. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction. A double-blind randomised trial. Lancet Lond Engl. 17 oct 1981;2(8251):823-7.
24. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet Lond Engl. 5 mai 2001;357(9266):1385-90.
25. Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, Berra K, Blankenship JC, Dallas AP, et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 18 déc 2012;126(25):3097-137.
26. Puymirat E, Riant E, Aissaoui N, Soria A, Ducrocq G, Coste P, et al. blockers and mortality after myocardial infarction in patients without heart failure: multicentre prospective cohort study. BMJ. 20 2016;354:i4801.
27. Hong J, Barry AR. Long-Term Beta-Blocker Therapy after Myocardial Infarction in the Reperfusion Era: A Systematic Review. Pharmacotherapy. mai 2018;38(5):546-54.
28. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KAA, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. janv 2003;24(1):28-66.
29. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, Bossaert L, Breithardt G, Brugada P, et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. août 2001;22(16):1374-450.
30. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J. oct 1998;19(10):1434-503.
31. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, Douglas JS, Fihn SD, Gardin JM, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol. juin 1999;33(7):2092-197.
32. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. mars 1997;18(3):394-413.
33. Bangalore S, Steg G, Deedwania P, Crowley K, Eagle KA, Goto S, et al. -Blocker use and clinical outcomes in stable outpatients with and without coronary artery disease. JAMA. 3 oct 2012;308(13):1340-9.
34. Bangalore S, Bhatt DL, Steg PG, Weber MA, Boden WE, Hamm CW, et al. -blockers and cardiovascular events in patients with and without myocardial infarction: post hoc analysis from the CHARISMA trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. nov 2014;7(6):872-81.
35. Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) – Full Text View – ClinicalTrials.gov [Internet]. [cité 22 août 2018]. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00050817
36. Tsujimoto T, Sugiyama T, Kajio H. Effects of -blockers on all-cause mortality in patients with type 2 diabetes and coronary heart disease. Diabetes Obes Metab. 2017;19(6):800-8.
37. Druet C, Bourdel-Marchasson I, Weill A, Eschwege E, Penfornis A, Fosse S, et al. [Type 2 diabetes in France: epidemiology, trends of medical care, social and economic burden]. Presse Medicale Paris Fr 1983. mai 2013;42(5):830-8.
38. Fagot-Campagna A, et al. Caractéristiques, risque vasculaire et complications chez les personnes diabétiques en France métropolitaine : d’importantes évolutions entre Entred 2001 et Entred 2007. Bull Epidémiol Hebd. 2009;
39. Assmann G, Schulte H. The Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) study: prevalence of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am Heart J. déc 1988;116(6 Pt 2):1713-24.
40. Haller H, Ito S, Izzo JL, Januszewicz A, Katayama S, Menne J, et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 10 mars 2011;364(10):907-17.
41. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, Pauls JF. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. European Microalbuminuria Captopril Study Group. JAMA. 26 janv 1994;271(4):275-9.
42. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 20 sept 2001;345(12):851-60.
43. Bangalore S, Messerli FH, Kostis JB, Pepine CJ. Cardiovascular protection using beta-blockers: a critical review of the evidence. J Am Coll Cardiol. 14 août 2007;50(7):563-72.
44. Nilsson A, Hansson BG, Hökfelt B. Beta-blockers and lipid metabolism. Br Med J. 9 juill 1977;2(6079):126.
45. Girard J. Rôle des acides gras libres dans la sécrétion et l’action de l’insuline : mécanismes de la lipotoxicité. MS Médecine Sci ISSN Pap 0767-0974 ISSN Numér 1958-5381 2003 Vol 19 N° 8-9 P 827-833 [Internet]. août 2003 [cité 24 août 2018];
Disponible sur: http://preprod.ipubli.inserm.fr/handle/10608/4808
46. Avignon A, Picard S. [Lipotoxicity and glycemic regulation]. Diabetes Metab. sept 1999;25(3):275-82.
47. Ladage D, Reidenbach C, Rieckeheer E, Graf C, Schwinger RHG, Brixius K. Nebivolol lowers blood pressure and increases weight loss in patients with hypertension and diabetes in regard to age. J Cardiovasc Pharmacol. sept 2010;56(3):275-81.
48. Prisant LM. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselective, vasodilatory beta1-blocker. J Clin Pharmacol. févr 2008;48(2):225-39.
49. Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A, Anker S, Bøtker HE, Hert SD, et al. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J. 14 sept 2014;35(35):2383-431.
50. Chen R, Chu H, Tsai L. Impact of Beta Blocker Initiation Timing on Mortality Risk in Patients With Diabetes Mellitus Undergoing Noncardiac Surgery: A Nationwide Population Based Cohort Study. J Am Heart Assoc Cardiovasc Cerebrovasc Dis [Internet]. 10 janv 2017 [cité 23 août 2018];6(1). Disponible sur: https://preprod.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5523631/
51. Lindenauer PK, Fitzgerald J, Hoople N, Benjamin EM. The Potential Preventability of Postoperative Myocardial Infarction: Underuse of Perioperative -Adrenergic Blockade. Arch Intern Med. 12 avr 2004;164(7):762-6.
52. Scali S, Patel V, Neal D, Bertges D, Ho K, Jorgensen J-E, et al. Preoperative -blockers do not improve cardiac outcomes after major elective vascular surgery and may be harmful. J Vasc Surg. juill 2015;62(1):166-176.e2.
53. POISE Study Group, Devereaux PJ, Yang H, Yusuf S, Guyatt G, Leslie K, et al. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial): a randomised controlled trial. Lancet Lond Engl. 31 mai 2008;371(9627):1839-47.
54. Juul AB, Wetterslev J, Kofoed-Enevoldsen A, Callesen T, Jensen G, Gluud C, et al. The Diabetic Postoperative Mortality and Morbidity (DIPOM) trial: rationale and design of a multicenter, randomized, placebo-controlled, clinical trial of metoprolol for patients with diabetes mellitus who are undergoing major noncardiac surgery. Am Heart J. avr 2004;147(4):677-83.
55. Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, Barnason SA, Beckman JA, Bozkurt B, et al. 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 9 déc 2014;130(24):2215-45.
56. Flu W-J, van Kuijk J-P, Chonchol M, Winkel TA, Verhagen HJM, Bax JJ, et al. Timing of pre-operative Beta-blocker treatment in vascular surgery patients: infl uence on post-operative outcome. J Am Coll Cardiol. 30 nov 2010;56(23):1922-9.
57. Ellenberger C, Tait G, Beattie WS. Chronic blockade is associated with a better outcome after elective noncardiac surgery than acute blockade: a single-center propensity-matched cohort study. Anesthesiology. avr 2011;114(4):817-23.
58. Wijeysundera DN, Duncan D, Nkonde-Price C, Virani SS, Washam JB, Fleischmann KE, et al. Perioperative beta blockade in noncardiac surgery: a systematic review for the 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 9 déc 2014;130(24):2246-64.
59. Akhtar S, Assaad S, Amin M, Holt NF, Barash PG, Silverman DG. Preoperative beta-blocker use: impact of national guidelines on clinical practice. J Clin Anesth. mars 2008;20(2):122-8.
60. Wijeysundera DN, Mamdani M, Laupacis A, Fleisher LA, Beattie WS, Johnson SR, et al. Clinical evidence, practice guidelines, and -blocker utilization before major noncardiac surgery. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 1 juill 2012;5(4):558-65.
61. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JFE, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 28 2016;375(4):311-22.
62. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 10 2016;375(19):1834-44.
63. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empaglifl ozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 26 2015;373(22):2117-28.
64. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canaglifl ozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 17 2017;377(7):644-57.
