Ticagrelor versus clopidogrel in elective percutaneous coronary intervention (ALPHEUS) : a randomised, open-label, phase 3b trial
Ticagrélor contre clopidogrel dans l’angioplastie coronaire percutanée : une étude randomisée en ouvert de phase 3b
Contexte et hypothèse
L’élévation de troponine est un évènement fréquent chez les patients traités par une angioplastie élective pour une maladie coronaire stable. L’amplitude d’élévation de la troponine est corrélée au dommage myocardique observé en IRM. Plusieurs études observationnelles ont montré une association entre les infarctus et dommages myocardiques périprocéduraux et la survenue d’évènements cardiovasculaires sur le moyen et le long terme.
Le clopidogrel, en association à l’aspirine, est l’inhibiteur du P2Y12 recommandé lors des angioplasties électives. Les dernières recommandations européennes sur la DAPT ont ouvert la voie à l’utilisation du ticagrélor ou du prasugrel dans les angioplasties complexes, sans preuves de haut niveau pour le moment. Pour note, l’essai SASSICAIA évaluant le prasugrel dans l’angioplastie coronaire stable s’est arrêtée faute de recrutement. Ainsi, l’essai clinique ALPHEUS teste l’hypothèse suivante : une inhibition plaquettaire par un inhibiteur puissant du P2Y12 – le ticagrélor – peut-elle réduire les dommages et infarctus périprocéduraux lors des angioplasties électives à haut risque ?
Critères d’inclusion
Les patients inclus étaient ceux avec une troponine négative à l’entrée, et une maladie coronaire stable traitée par angioplastie élective jugée à haut risque
par un des critères suivants :
– âge > 75 ans
– clearance de la créatinémie < 60 ml/min
– diabète de type 2
– IMC > 30
– antécédent de syndrome coronarien aigue dans les 12 mois
– FEVG inférieure à 40 % ou antécédent d’insuffisance cardiaque.
– maladie coronaire multi tronculaire
– angioplastie par plusieurs stents
– angioplastie du tronc commun
– angioplastie d’une bifurcation, type B2 ou C selon la classification ACC/AHA
– angioplastie d’un pontage artériel ou veineux
Plan d’étude et traitements étudiés
L’essai clinique ALPHEUS est multicentrique, international, randomisé, en ouvert.
– Bras intervention : ticagrélor en dose de charge 180 mg suivi par un traitement par ticagrélor 90 mg x 2 / j pendant 1 mois
– Bras contrôle : clopidogrel en dose de charge (300 ou 600 mg) suivi par un traitement par clopidogrel 75 mg x 1 / j pendant 1 mois. Les patients étaient suivis pendant 1 mois après l’inclusion
Critères de jugement principal
Critère de jugement principal composite défi nit par infarctus du myocarde type 4a (infarctus périprocédural) infarctus périprocédural de type 4b (thrombose de stent précoce) ou dommage myocardique, tels qu’ils sont définis par la 3ème définition universelle de l’IDM par l’ESC en 2012, dans les 48 heures de l’angioplastie coronaire.
Selon la 3ème définition universelle de l’infarctus du myocarde de la Société Européenne de Cardiologie :
– L’infarctus de type 4a est défi ni par une élévation de la troponine supérieure à 5 fois la normale associée à des signes et symptômes de l’infarctus du myocarde (angiographie telle que perte de branche ou dissection ou thrombose, signes d’ischémie sur l’ECG, trouble de la cinétique sur l’ETT, douleur thoracique de plus de 30 minutes).
– L’infarctus de type 4b est défi ni par une thrombose de stent documentée dans les 48 heures de l’angioplastie.
– Le dommage myocardique majeur est défi ni par une élévation de troponine supérieure à 5 fois la normale sans signes d’ischémie.
Critère de jugement de tolérance : saignement majeur de classe 3 ou 5 selon la classification BARC dans les 48 heures.
Les critères de jugement secondaires étaient :
– Les évènement cardiovasculaires majeurs définis par décès, infarctus du myocarde, AVC ou AIT à 30 jours.
– Saignements majeurs et mineurs à 30 jours.
Taille de l’échantillon et hypothèses statistiques
Les investigateurs ont estimé qu’il y aurait un taux du critère de jugement principal de 30 %. Il fallait inclure 1900 patients pour détecter une réduction de 20 % du risque d’infarctus péri procédural dans le bras ticagrélor avec une puissance de 80 % et un risque alpha de 0,05.
Population
Recrutement de 1 910 patients dans 2 pays (France et République Tchèque) et 49 centres entre janvier 2017 et mai 2020. Après exclusion de 27 patients, l’analyse en intention de traiter portait donc sur 1 883 patients, 941 dans le groupe ticagrélor et 942 dans le groupe clopidogrel.
Résultats
Critère de jugement principal à 48 h
Les infarctus de type 4a, 4b ou le dommage myocardique ont été observés chez 334 (35%) des 941 patients du groupe ticagrélor et 341 (36%) des 942 patients du groupe clopidogrel. Il n’y a pas eu de différence entre les 2 groupes, avec un odds ratio [OR] 0,97, IC à 95% 0,80-1,17 p = 075 (Figure). A 48h, le taux de saignement majeur dans le groupe ticagrélor était de 0,1 %, et de 0 % dans le clopidogrel (0%).
Critères secondaires à 30 jours
Pas de différence dans le risque de décès, infarctus du myocarde, AVC ou AIT entre le groupe ticagrélor et clopidogrel (HR 1,08 95 % CI 0,8 – 1,45)
Mortalité totale
Il y a eu un décès dans le groupe ticagrelor, et 0 décès dans le groupe clopidogrel.
Evénements indésirables et tolérance
Taux de saignement majeurs : 0,2 % avec clopidogrel, 0,5 % avec ticagrélor, pas de différence signifi cative. Taux de saignements mineurs supérieurs dans le groupe ticagrélor comparé au clopidogrel : 11,2 % versus 7,5 % avec OR 1,54 95 % CI 1,12 – 2,11).
Conclusion
Dans ALPHEUS, plus de 1 patient sur 3 traités par une angioplastie coronaire élective à haut risque a eu un infarctus ou un dommage myocardique périprocédural. Cette ischémie et nécrose
périprocédurale n’a pas été réduite par le ticagrelor en comparaison au clopidogrel. L’hypothèse de cette persistance d’infarctus périprocéduraux malgré une inhibition plaquettaire plus forte, montre que le mécanisme implique probablement des phénomènes non thrombotiques de type dissection, perte de branche ou malposition de stent. Il n’y a pas eu de bénéfice du ticagrelor sur les évènements ischémiques durs à 30 jours, mais une augmentation des saignements mineurs. Cette étude devrait changer les prochaines recommandations sur l’angor stable, qui avaient ouverts la porte au prasugrel ou ticagrelor dans l’angioplastie élective.
Dr Michel Zeitouni, Hôpital Pitié Salpêtrière, Action Cœur
