ACC 2020 – TAILOR-PCI

Tailored Antiplatelet Initiation to Lessen Outcomes Due to Decreased Clopidogrel – Response after Percutaneous Coronary Intervention

Anti agrégation plaquettaire sur-mesure en vue d’une réduction des évènements cardiovasculaires liés à une réponse insuffisante au clopidogrel après angioplastie coronaire.

Contexte et hypothèse

Une double anti agrégation plaquettaire par aspirine et inhibiteur du P2Y12 est indiquée après angioplastie coronaire et infarctus du myocarde : à la phase précoce pour éviter les thromboses de stent, et sur le moyen terme pour diminuer les récidives ischémiques.
A la fin des années 2010, l’équipe Française de la Pitié Salpêtrière a décrit l’association entre les variants génétique des allèles *2 et *3 du cytochrome hépatique CYP2C19 et la thrombose de stent sous clopidogrel.
De manière concomitante, les inhibiteurs puissants du P2Y12 – le ticagrelor et le prasugrel ont montré leur supériorité sur la récurrence des évènements cardiovasculaires majeurs face au clopidogrel.
Les sous-études génétiques de PLATO et TRITONTIMI-38 ont démontré que cette supériorité du prasugrel et du ticagrelor contre le clopidogrel s’effectuait surtout chez les patients porteurs des allèles *2 et *3 – dites « variants perte de fonction » de CYP2C19.
On estime que cette résistance au clopidogrel est présente chez 30 % des populations caucasiennes et 50 % des patients asiatiques.
Parce que cette supériorité du ticagrelor et du prasugrel sur les évènements ischémiques s’effectue au prix d’une augmentation des évènements hémorragiques, les investigateurs ont émis l’hypothèse d’un traitement antiplaquettaire guidé par la génétique chez les patients admis pour un STEMI.
L’étude POPULAR-GENETICS qui avait inclus 2488 patients traité par angioplastie primaire avait montré qu’un traitement guidé par génétique était non inférieur au traitement standard par prasugrel et ticagrelor sur le plan ischémique, mais avait résulté en une réduction des hémorragies. Toujours dans cette lignée, l’étude TAILOR PCI évalue cette fois-ci l’escalade thérapeutique guidée par génétique vers le prasugrel et le ticagrelor face au clopdogrel, chez les patients traités par angioplastie.

Critères d’inclusion

• Critères d’inclusion : patients majeurs, traités par angioplastie coronaire dans un contexte de syndrome coronarien chronique ou aigu, avec une indication à une double anti agrégation plaquettaire pour une durée de 12 mois.
• Critères d’exclusion : échec d’angioplastie coronaire, angioplastie complémentaire prévue dans les 30 jours ou dans les 12 mois sur le vaisseau initialement traité, contre-indication à la poursuite d’une anti agrégation plaquettaire, traitement anticoagulant au long cours, insuffisance rénale chronique, antécédent d’hémorragie cérébrale, de pathologie hépatique sévère, thrombopénie inférieure à 80 G/L, de cancer, d’immunodépression, traitement par simvastatine ou lovastatine de plus de 40 mg, traitement par inhibiteurs du CYP3A4

Plan d’étude et traitements étudiés

L’étude TAILOR-PCI est un essai contrôlé randomisé multicentrique international en ouvert, contrôlé contre traitement de référence. (Figure 1)

Les patients ont été randomisés en deux groupes :

> Bras contrôle :

Aspirine et clopidogrel (75mg par jour)

> Bras intervention :

Aspirine et thérapie guidée par le test génétique SPARTAN au lit :

• si allèle *2 ou *3 : les patients recevaient du ticagrélor (90 mg deux fois par jour)
• autre génotype : clopidogrel 75 mg chaque jour

L’étude a été en partie financée par la Mayo Clinic, par des sponsors industriels (Spartan Bioscience Inc) et par le National Heart, Lung and Blood Institute (NHLB).
L’étude s’est déroulée dans 40 centres dans 4 pays (USA, Canada, Mexique et Corée du Sud).

Critères de jugement

• Critère principal : évènements cardiovasculaires majeurs définis par la mortalité toutes causes, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, récurrence d’ischémie sévère ou thrombose de stent à 1 an de l’angioplastie coronaire.
• Critère de sécurité : critère de sécurité : saignements majeurs ou mineurs selon la classification TIMI à 1 an de l’angioplastie coronaire.

Taille de l’échantillon et hypothèses statistiques

Il a été estimé qu’un échantillon de 5945 patients permettrait de montrer une réduction des évènements cardiovasculaires majeurs de 50% dans le bras ayant reçu le traitement guidé par le génotype. L’analyse primaire a été effectuée entre les 903 patients avec une perte de fonction (*2 or *3) dans le groupe guidé par génétique, et les 946 patients avec une perte de fonction dans le bras conventionnel.

Population

Recrutement de 5302 patients dans 4 pays et 40 centres entre mai 2013 et octobre 2018. Il y avait 946 patients *2 ou *3 dans le bras traitement conventionnel, et 903 patients avec *2 ou *3 dans le bras de traitement guidé par génotypage. Leur âge médian était de 62 ans, il y avait 23 % de femmes et 27 % de diabétiques.

Résultats

• Critère de jugement principal : ll n’y a pas eu de différence entre une stratégie antiplaquettaire guidée par génétique et une stratégie conventionnelle clopidogrel et aspirine après angioplastie sur le taux de critère composite ischémique : 4% vs 5.9%, HR = 0.66 [0.43-1.02], p = 0.056). (Figure 2)

• Critères secondaires : Il n’y a pas eu de différence significative sur le taux d’évènements hémorragiques mineurs et majeurs selon la classification TIMI entre les deux stratégies (1.9% vs 1.6%).
• Analyse de sensibilité pré-spécifiée : réduction du nombre total d’évènements de 40% chez les patients porteurs du polymorphisme génétique (HR = 0.60, 95% CI [0.41- 0.89], p = 0.011).

Conclusion

Chez les patients traités par angioplastie, une stratégie antiplaquettaire guidée par génétique n’a pas montré de bénéfices en comparaison à une thérapie standard par aspirine et clopidogrel. Il n’y a pas eu d’effet sur les évènements ischémiques, ni sur les évènements hémorragiques. Des analyses post-hoc ont montré un possible bénéfice à court terme, sur les évènements totaux, mais sont difficiles d’interprétation dans cet essai négatif. Néanmoins, il est possible que cette absence de différence significative sur le critère de jugement principal soit due à un manque de puissance, avec une réduction du critère de jugement principal de 36% contre les 50% attendus. Devant ces éléments importants, le NHLBI a financé et entrepris une extension du suivi de l’étude à 24 mois.

 

Michel Zeitouni, CCA Pitié Salpetriere et Action Coeur