PEGASUS-TIMI 54
Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction 54
Contexte et hypothèse
Les études CURE, TRITON et PLATO ont montré l’intérêt clinique d’associer une double anti-agrégation plaquettaire ciblant la voie du thromboxane (aspirine) et la voie du P2Y12 (thiénopyridines ou ticagrelor) pendant une durée d’un an après un syndrome coronaire aigu. Au-delà de cette période, l’intérêt de la double antiagrégation plaquettaire n’a jamais été réellement évalué. L’étude PEGASUS a postulé qu’une double antiagrégation plaquettaire (aspirine et ticagrelor), chez des patients ayant eu un infarctus entre un et trois ans avant l’inclusion permettrait de réduire la fréquence des événements ischémiques.
Critères d’inclusion
Infarctus du myocarde spontané 1 à 3 ans avant l’inclusion
• Age ≥ 50 ans
• Au moins un facteur de risque supplémentaire :
– Age ≥ 65 ans
– Diabète traité
– Insuffisance rénale chronique (clearance < 60 ml/minute).
Critères d’exclusion
• Nécessité de traitement par inhibiteur du P2Y12, dipyridamole, cilostazol ou anticoagulants
• Antécédent d’AVC ischémique ou de saignement intracrânien
• Maladie hémorragique
• Tumeur du système nerveux central, anomalie vasculaire intracrânienne
• Saignement gastro-intestinal au cours des 6 mois précédents
Plan d’étude et traitements étudiés
Étude randomisée en double aveugle à trois bras : ticagrelor 90 mg deux fois par jour, ticagrelor 60 mg deux fois par jour, placebo. Tous les patients recevaient de l’aspirine (entre 75 et 150 mg par jour).
En cas de nécessité de traitement par un inhibiteur du P2Y12 en cours d’étude, les patients recevaient en aveugle soit du ticagrelor factice (pour les groupes ticagrelor) soit du clopidogrel.
En cas d’intervention chirurgicale non cardiovasculaire, le traitement d’étude était suspendu 5 jours avant le geste.
Critères de jugement
Critère principal d’efficacité : décès cardiovasculaire, infarctus ou accident vasculaire cérébral
• critères secondaires : mortalité cardiovasculaire, décès toute cause
• autres critères pré-spécifiés : critères individuels du critère principal, revascularisation coronaire en urgence, hospitalisation pour angor instable, AIT
Critère principal de sécurité : saignement TIMI majeur
• autres critères : hémorragie intracrânienne, hémorragie fatale
Taille de l’échantillon et hypothèses statistiques
La taille de l’échantillon repose sur une hypothèse de survenue de 1 360 événements, pour que l’étude ait une puissance de 90% de démontrer une réduction de risque de 20% avec le ticagrelor 90 mg et une puissance de 83% pour démontrer une réduction de risque de 19% avec le ticagrelor 60 mg. En raison du dessin à 3 bras et de l’analyse intermédiaire faite par le comité de surveillance de l’étude, la valeur de P retenue comme déterminant la significativité de l’étude était de 0.026.
Population
Recrutement de 21 162 patients dans 31 pays et 1 161 centres entre octobre 2010 et mai 2013.
Résultats
Critère de jugement principal :
Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.85 (IC 95 % : 0.75-0.96) ; P=0.008
Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.84 (IC 95 % : 0.74-0.95) ; P=0.004
Critères secondaires :
• Mortalité cardiovasculaire
Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.87 (IC 95 % : 0.71-1.06) ; P=0.15
Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.83 (IC 95 % : 0.68-1.01) ; P=0.07
• Mortalité totale
Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 1.00 (IC 95 % : 0.81-1.16) ; P=0.99
Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.89 (IC 95 % : 0.76-1.04) ; P=0.14
• Autres critères
– AVC
Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.82 (IC 95 % : 0.63-1.07) ; P=0.14
Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.75 (IC 95 % : 0.57-0.98) ; P=0.03
– Infarctus du myocarde
Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.81 (IC 95 % : 0.69-0.95) ; P=0.01
Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.84 (IC 95 % : 0.72-0.98) ; P=0.03
Analyses de sous-groupes
Les résultats sont homogènes dans les différents sous-groupes.
Événements indésirables et tolérance
• Critère principal de sécurité : hémorragies TIMI majeures
Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 2.69 (IC 95 % : 1.96-3.70) ; P<0.001
Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 2.32 (IC 95 % : 1.68-3.21) ; P<0.001
• Autres critères
– Hémorragie fatale ou hémorragie intracrânienne
Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 1.22 (IC 95 % : 0.74-2.01) ; P=0.43
Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 1.20 (IC 95 % : 0.73-1.97) ; P=0.47
– AVC hémorragique
Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 0.51 (IC 95 % : 0.16-1.64) ; P=0.26
Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 0.97 (IC 95 % : 0.37-2.51) ; P=0.94
– Dyspnée
Ticagrelor 90 mg vs placebo : hazard ratio 3.55 (IC 95 % : 3.16-3.98) ; P<0.001
Ticagrelor 60 mg vs placebo : hazard ratio 2.81 (IC 95 % : 2.50-3.17) ; P<0.001
Conclusion
L’administration de ticagrelor, conjointement à celle d’aspirine, diminue le risque d’événements ischémiques chez des patients à risque et à faible risque hémorragique, ayant fait un infarctus 1 à 3 ans auparavant. Les deux doses testées ont une efficacité comparable.
La bithérapie antiagrégante s’accompagne d’une majoration nette du risque hémorragique, sans augmentation significative du risque d’hémorragie fatale ou de saignement intracrânien. Le risque hémorragique est numériquement moindre avec la dose de 60 mg deux fois par jour.
RÉACTION
La question de l’intensité de la bithérapie antiagrégante chez les patients coronariens, en dehors des périodes de déstabilisation de la maladie, a été abordée de façon récurrente au cours des 15 dernières années, à travers divers essais thérapeutiques. Après une tentative infructueuse avec l’association aspirine-clopidogrel chez des patients athéroscléreux stables ou chez des sujets à haut risque cardiovasculaire en prévention primaire (étude CHARISMA), la plupart des essais se sont focalisés sur la population traitée avec des stents coronaires.
Le récent essai DAPT a mis en évidence une réduction significative de tous les événements ischémiques lorsque le traitement double était prolongé au-delà d’un an après la pose du stent, mais de nombreuses interrogations se ont fait jour devant l’augmentation de la mortalité globale lorsque le double traitement était prolongé, alorsmême que la mortalité cardiovasculaire était moindre.
L’étude PEGASUS reprend le flambeau, avec un essai ambitieux, dans une population de patients ayant fait un infarctus entre un et trois ans avant l’inclusion, et ayant au moins un critère de risque élevé. Par rapport aux études les plus récentes, PEGASUS a deux originalités : d’une part, elle s’adresse à des patients stables, indépendamment d’un traitement par angioplastie ; d’autre part, afin de mieux apprécier la balance bénéfice/ risque, deux doses de ticagrelor ont été testées.
Les résultats sur les événements ischémiques sont clairs : la mise en route du double traitement antiagrégant s’accompagne d’une réduction nette du risque, comparable à ce qui avait été observé en phase aiguë et subaiguë dans PLATO. Les deux doses de ticagrelor ont une efficacité comparable. En revanche, les accidents hémorragiques sont moins fréquents avec la dose de 60 mg (mais toujours nettement supérieurs à ceux observés dans le groupe placebo). La conséquence en est claire : la balance bénéfice/risque est plus favorable avec la dose de 60 mg. Ainsi, si l’on observe la mortalité globale, il n’y a pas d’effet favorable avec la dose de 90 mg, alors qu’elle est numériquement plus faible que sous placebo avec la dose de 60 mg.
Ainsi, pour certains patients coronariens stables ayant des antécédents d’infarctus, au moins un facteur de risque associé et considérés comme à faible risque hémorragique, une bithérapie par aspirine à faible dose et ticagrelor à la dose de 60 mg va très probablement devenir une réelle option thérapeutique.
Nicolas Danchin
HEGP Paris
Article paru dans le CORDIAM N°5 (Avril 2015)
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