ODYSSEY Cardiovascular Outcomes : Alirocumab in patients after acute coronary syndrome.
L’étude ODYSSEY Cardiovascular Outcomes était sans doute l’étude la plus attendue lors du congrès de l’American College of Cardiology.
Contexte et hypothèse
Il s’agit de l’étude pivot évaluant l’intérêt de l’alirocumab, un anticorps monoclonal humain antagoniste de PCSK9, chez des patients ayant présenté un syndrome coronaire aigu récent. L’hypothèse de l’essai était qu’un traitement par alirocumab, en plus d’un traitement par une statine à dose maximale tolérée améliorerait le pronostic des patients ayant présenté un syndrome coronaire aigu, en réduisant très fortement le niveau de LDL-cholestérol.
Critères d’inclusion et exclusion
- Patients âgés d’au moins 40 ans
- Ayant présenté un syndrome coronaire aigu (infarctus ou angor instable) un à 12 mois avant la randomisation
- Recevant une statine à forte dose (atorvastatine 40 ou 80 mg ; rosuvastatine 20 ou 40 mg) ou la dose maximale tolérée de l’un de ces 2 médicaments
- Avec un contrôle des lipides sous traitement non optimal :
– LDL-c ≥ 0,70 g/l ou
– Non HDL-c ≥ 1,00 g/L ou
– Apolipoprotéine B ≥ 0,80 g/L
Les principaux critères d’exclusion sont classiques : HTA incontrôlée ; insuffisance cardiaque classe III ou IV ; FEVG <25 % ; antécédent d’AVC hémorragique ; triglycérides > 4,00 g/L ; utilisation de fibrates autres que le fénofibrate ; récidive de SCA moins de 2 semaines avant la randomisation ; revascularisation coronaire moins de 2 semaines avant, ou planifiée après la randomisation ; transaminases hépatiques > 3 fois la limite supérieure ; hépatite B ou C ; CPK >3 fois la limite supérieure ; eGFR <30mL/min/1,73 m² ; test de grossesse positif.
Plan d’étude et traitements étudiés
Etude en double aveugle contre placebo. Période de run-in de 2 à 16 semaines sous statine à dose maximale tolérée, avec critère lipidique rempli au terme de la phase de run-in. Randomisation entre alirocumab ou placebo (injection sous-cutanée toutes les 2 semaines) Adaptation du dosage d’alirocumab (75 à 150 mg) pour obtenir un LDL entre 0,25 et 0,50 g/L
Critères de jugement
• CRITÈRE PRINCIPAL
décès coronaire, infarctus non fatal, AVC ischémique, angor instable nécessitant un geste de revascularisation
• CRITÈRES SECONDAIRES (testés selon une séquence hiérarchique) :
– décès coronaire, infarctus, angor instable nécessitant revascularisation,
– revascularisation pour ischémie
– décès coronaire ou infarctus non fatal
– décès cardiovasculaire, événement coronaire non fatal, AVC non fatal
– décès toute cause, infarctus non fatal, AVC non fatal
– décès coronaire
– décès cardiovasculaire
– décès toute cause
Taille de l’échantillon et hypothèses statistiques
Hypothèse de 11,4 % d’événements du critère principal à 48 mois, avec une réduction de 15 % sous traitement actif. Poursuite du suivi jusqu’à obtention de 1613 patients ayant un critère principal atteint et follow up minimal de 2 ans pour les patients en vie.
Population
Recrutement de 18 924 patients dans 57 pays et 1315 centres entre novembre 2012 et novembre 2017.
Résultats
Suivi médian de 2,8 ans, avec 8242 patients (44 %) ayant un suivi potentiel ≥ 3 ans. Evolution du LDL-c :
– sous placebo : 0,93 g/L à 4 mois ; 1,03 g/l à 48 mois
– sous alirocumab : 0,40 g/L à 4 mois ; 0,66 g/l à 48 mois
• CRITÈRE PRINCIPAL :
Baisse de risque absolu 1,6 % ; baisse de risque relatif de 15 %.
• CRITÈRE SECONDAIRE PRINCIPAL
– Mortalité coronaire 0,92 (0,76-1,11) P=0,38
– Infarctus non fatal 0,86 (0,77-0,96) P=0,006
– AVC ischémique 0,73 (0,57-0,93) P=0,01
– Angor instable 0,61 (0,41-0,92) P=0,02
– Mortalité CV 0,88 (0,74-1,05) P=0,15
• MORTALITÉ TOTALE
– 0,85 (0,73-0,98) P=0,026
• ANALYSES DE SOUS-GROUPES
L’efficacité est comparable dans la plupart des sous-groupes (pas d’interaction statistiquement significative entre les différents sous-groupes testés). Toutefois, les résultats les meilleurs sont constatés chez les patients randomisés moins de 2 mois après le SCA (HR 0,83, versus HR 0,90 chez les patients randomisés entre 6 et 12 mois) et surtout chez les patients dont le LDL-c lors de la randomisation restait > 1,00 g/L (HR 0,76, IC 95 % 0,65-0,87). Chez ces derniers, la mortalité toute cause est réduite de 1,7 % en risque absolu avec un HR à 0,71 (IC 95 % : 0,56-0,90).
• EVÉNEMENTS INDÉSIRABLES ET TOLÉRANCE
Les événements indésirables graves sont également fréquents dans le groupe alirocumab (23 %) et dans le groupe placebo (25 %). Ceci vaut notamment pour les troubles neuro cognitifs (1,3 % et 1,4 %, respectivement).
Conclusion
Après un syndrome coronaire aigu, le traitement par alirocumab (75 ou 150 mg toutes les 2 semaines, avec pour cible un LDL-c entre 0,25 et 0,50 g/L) diminue le risque d’événements ischémiques cardiaques et cérébraux et s’accompagne d’une baisse de la mortalité globale. La tolérance du traitement a été bonne pendant toute la durée de l’essai.
Nicolas Danchin (liens d’intérêts page 3)
