L’insuffisance cardiaque autour de la grossesse est connue depuis le XIXème siècle 1. La grossesse implique une augmentation importante du volume sanguin circulant, qui régresse après l’accouchement. La cardiomyopathie du peripartum ne correspond pas à l’aggravation d’une cardiomyopathie dilatée sous-jacente à l’occasion de cette surcharge transitoire de volume, mais est une cardiomyopathie bien définie. Néanmoins, des traits communs à d’autres cardiomyopathies ont été rapportés.
La présentation clinique et l’évolution sont très variables, parfois dramatiques. Le plus souvent,une amélioration de la fonction cardiaque survient. Cette revue a pour objectif de décrire la présentation clinique, l’évolution, la physiopathologie et le pronostic de la cardiomyopathie du peripartum.
Définition
Première fois décrite en 1971 par Demakis et al, la CardioMyopathie du PeriPartum (CMPP) est une cardiomyopathie idiopathique associant la survenue d’insuffisance cardiaque clinique en rapport avec une dysfonction systolique du ventricule gauche 2,3. Ceci survient en fin de grossesse, ou pendant les premiers mois post-partum. Ce diagnostic est un diagnostic d’exclusion, retenu une fois exclues les causes évidentes d’insuffisance cardiaque. Habituellement, la fraction d’éjection ventriculaire gauche est inférieure à 45% et le ventricule gauche n’est pas dilaté 4.
Epidémiologie
L’incidence de la CMPP est mal connue, estimée à partir de séries publiées : on l’estime à 1/ 2500-4000 aux Etats-Unis, 1/1000 en Afrique du Sud et 1/300 en Haïti 4. L’augmentation de son incidence est le reflet probable d’une meilleure identification de cette cardiomyopathie, de modifications démographiques avec la survenue de grossesses à des âges maternels plus avancés et de grossesses multiples plus fréquentes 5
Les CMPP sont responsables d’une morbimortalité non négligeable. Une première publication issue du registre européen initié par la Société Européenne de Cardiologie en mars 2016 permet d’apporter des informations sur 411 patientes 6: 34% de ces femmes sont caucasiennes, 25.8% sont originaires d’Afrique Noire, 21.8% d’Asie et 16.4% des pays d’Europe centrale. Malgré de grandes différences socio-économiques, les présentations cliniques étaient similaires. La mortalité néonatale était de 3.1%.
Facteurs de risque
L’incidence de CMPP augmente avec l’âge : bien que pouvant survenir à tout âge maternel, plus de la moitié des cas rapportés l’est après l’âge de 30 ans 7. Aux Etats-Unis, les femmes de race noire sont plus souvent concernées que les femmes de race blanche, avec un pronostic plus péjoratif 8.
L’hypertension artérielle et la pré-éclampsie sont de puissants facteurs de risque. Une méta-analyse publiée en 2013 a collecté 22 études incluant 979 patientes prises en charge pour une CMPP. La prévalence de prééclampsie était de 22%, soit plus de 4 fois les 5% de la population générale 9. Les pathologies hypertensives, associant pré-éclampsie, hypertension artérielle gravidique et hypertension artérielle pré-existante à la grossesse étaient présentes chez 37% des femmes. La CMPP est également associée fortement à la survenue d’éclampsie 10. Il est important de considérer que la prévalence de pré-éclampsie est probablement sous-estimée car elle est souvent insuffisamment identifiée et exclue en cas de diagnostic retenu de CMPP. En effet, pré-éclampsie et CMPP peuvent être cliniquement confondants, les deux associant des signes d’insuffisance cardiaque gauche, incluant l’oedème pulmonaire. Néanmoins, aucune dysfonction systolique n’est mise en évidence en cas de pré-éclampsie isolée, seuls des éléments de dysfonction diastolique sont présents. CMPP et pré-éclampsie partagent des traits physiopathologiques communs, mais constituent deux entités distinctes : plus de 90% des femmes prises en charge pour une pré-éclampsie, y compris sévère, ne développent pas de CMPP ; inversement, au moins 50% des femmes prises en charge pour une CMPP ne développent pas de pré-éclampsie 5 .
La CMPP est plus fréquente au cours de grossesses multiples. Dans la méta-analyse précédemment citée, la prévalence de grossesses multiples était de 9%, contre 3% dans la population générale 9.
Physiopathologie
La physiopathologie exacte de la CMPP est mal connue. Plusieurs hypothèses sont actuellement proposées.
La première hypothèse est celle d’une maladie vasculaire, reliée à la forte influence hormonale de fin de grossesse.
Un modèle murin a été développé en 2007 avec une délétion spécifiquement dans les cardiomyocytes du facteur de transcription STAT3 11. L’expression de STAT3 est en effet diminuée dans les ventricules gauches de patientes avec CMPP et en insuffisance cardiaque terminale. Les souris sans STAT3 ont donc une expression réduite des gènes protecteurs du cœur contre les radicaux libres. L’augmentation des radicaux libres conduit à la sécrétion de cathepsine D, enzyme qui clive la prolactine en un fragment de 16 kDa capable de promouvoir l’apoptose des cellules endothéliales. Les souris KO pour STAT3 dans les cardiomyocytes développent donc une cardiopathie, similaire à la CMPP. Ces mêmes souris traitées par de la bromocriptine (qui bloque la sécrétion hypophysaire de prolactine) voient leur cardiopathie régresser totalement.
Une composante génétique a été émise après plusieurs constatations. Une analyse du génome de 79 patientes porteuses de CMPP a permis d’identifier un SNP proche du gène PTHLH, lui-même impliqué dans la régulation de l’homéostasie vasculaire 12. Dans une cohorte allemande de patientes suivies pour CMPP, 15% avaient une histoire familiale de cardiomyopathie 13. Dans une cohorte récente de femmes ayant eu une CMPP et sans histoire génétique évidente, le séquençage systématique de gènes impliqués dans les cardiomyopathies dilatées a permis d’identifier 15% de mutations pathogènes. Les 2/3 de ces mutations concernent le gène codant pour la titine, dans une région commune aux mutations retrouvées dans les cardiomyopathies dilatées 14.
D’autres hypothèses inflammatoires, virales et auto immunes ont également été évoquées 4.
Présentation et diagnostic clinique
Dans la majorité des cas (78%), les symptômes apparaissent au cours des 4 premiers mois après l’accouchement. Dans seulement 9% des cas, les symptômes peuvent survenir au cours du dernier mois de grossesse. 13% des femmes deviennent symptomatiques avant le neuvième mois de grossesse ou au-delà des 4 premiers mois post-partum 15.
La présentation clinique est celle de l’insuffisance cardiaque classique, avec une grande variabilité néanmoins. Le plus souvent, une dyspnée invalidante et persistante est le signal d’alarme. Un certain nombre de symptômes, tels que oedèmes déclives des membres inférieurs, dyspnée d’effort, orthopnée peuvent être à tort attribués à la grossesse. Des douleurs abdominales, par congestion hépatique, des lipothymies, des oppressions thoraciques, des palpitations, voire un état de choc cardiogénique peuvent survenir. Plus rarement, des symptômes très discrets peuvent être notés. De façon dramatique, ce sont parfois des arythmies ventriculaires ou une mort subite récupérée 16 qui peuvent conduire au diagnostic.
Une récente étude américaine rétrospective a analysé 9841 hospitalisations de femmes majeures pour une CMPP : parmi elles, 18.7% ont présenté des arythmies ventriculaires, responsables de plus grandes morbidité, mortalité, de plus longues durées de séjour, de coûts plus élevés d’hospitalisations avec plus d’examens complémentaires réalisés, comparativement aux femmes n’ayant pas présenté d’arythmies 17. Des accidents thrombo-emboliques d’origine cardiaque sont décrits jusque dans 30% des cas 18. Dans le registre européen en cours, 6.8% de thromboses veineuses, artérielles ou d’accidents ischémiques cérébraux ont été rapportés 6.
Examens complémentaires
Les examens complémentaires sont nécessaires dans la mesure où le diagnostic de CMPP est un diagnostic d’exclusion.
L’électrocardiogramme retrouve une tachycardie sinusale, sans signes bien spécifiques. Il permet éventuellement d’identifier des arythmies ventriculaires.
Les dosages biologiques du BNP ou du NT-proBNP et de la troponine peuvent être utiles 19, la grossesse n’influençant physiologiquement pas ces valeurs. Aucun biomarqueur spécifique n’est actuellement disponible.
Les examens d’imagerie cardiaque permettent de confirmer le diagnostic. L’échocardiographie transthoracique, outil de premier recours, permet de confirmer la dysfonction systolique ventriculaire gauche, évalue le degré de dilatation ventriculaire gauche, quantifie d’éventuelles valvulopathies ainsi qu’une possible dysfonction ventriculaire droite associée et recherche un thrombus intra-ventriculaire gauche. Elle apporte un intérêt pronostique en cas de dilatation ventriculaire gauche importante (diamètre télédiastolique supérieur à 60 mm) ou de dysfonction systolique sévère du ventricule gauche (fraction d’éjection inférieure à 30%) 20,21. L’IRM cardiaque est complémentaire, permettant une meilleure appréciation de la fonction systolique ventriculaire 22 et recherche la présence de thrombus intra-cardiaque 23. L’injection concomitante de Gadolinium apportera des informations supplémentaires en recherchant la présence de réhaussement tardif, et donc en recherchant d’éventuels diagnostics différentiels. Le gadolinium peut être administré en dehors de la grossesse, y compris pendant l’allaitement 24.
Traitements
La prise en charge des patientes avec une CMPP repose sur une extrapolation des traitements recommandés dans l’insuffisance cardiaque avec dysfonction systolique. L’objectif des traitements, de façon aiguë et chronique, a pour but de contrôler la volémie, de neutraliser la réponse neuro-hormonale non adaptée et de prévenir ou traiter les complications thromboemboliques et rythmiques. Dans le registre européen, les IEC/ARA2 et les antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes sont également prescrits dans les pays européens et les autres. Par contre, les bêtabloquants et l’ivabradine étaient plus souvent prescrits dans les pays européens et les diurétiques, la bromocriptine et la digoxine l’étaient moins 6.
Les diurétiques et les dérivés nitrés peuvent être utilisés pendant la grossesse, avec la prudence de limiter le risque d’hypoperfusion utérine en cas d’hypotension artérielle 25. Le furosémide et l’hydrochlorothiazide sont couramment utilisés. Les anti-aldostérones doivent être évités pendant la grossesse, du fait de leur effet anti-androgénique foetal. Les IEC et les ARA2 sont contre-indiqués pendant la grossesse, et seuls certains IEC sont autorisés en cas d’allaitement 26.
Les bêtabloquants peuvent être utilisés pendant la grossesse, en privilégiant les bêtabloquants sélectifs des récepteurs bêta-1 adrénergiques, afin d’éviter le risque de stimulation utérine.
La prévalence de complications thrombo-emboliques est élevée chez les femmes avec CMPP, du fait de l’association d’un état gravidique d’hypercoagulabilité, d’une stagnation sanguine intracardiaque, d’une dysfonction endothéliale et d’une éventuelle immobilisation 27. Une anticoagulation curative paraît donc raisonnable en cas de dysfonction systolique sévère du ventricule gauche (fraction d’éjection inférieure à 35%) pendant la fin de la grossesse et les deux premiers mois postpartum. Les Anti Vitamines K sont contre-indiqués pendant la grossesse 4.
Les bêtabloquants et éventuellement l’amiodarone peuvent être prescrits pour traiter des arythmies ventriculaires. Etant donné le fort potentiel de récupération, le recours au défibrillateur automatique implantable en prévention primaire ou secondaire devra être discuté en cas de dysfonction systolique persistante sévère du ventricule gauche, à au moins six mois du diagnostic initial, malgré un traitement médical optimal. Certains essais suggèrent l’intérêt d’une lifevest pendant les 6 premiers mois après l’accouchement en cas d’altération sévère de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (<30%) en attendant la récupération d’une fonction systolique 28. Pourra se discuter une resynchronisation selon les critères habituels 4.
En cas d’état de choc cardiogénique, le support inotrope doit être envisagé de même que les possibilités d’assistance mécanique, dans la mesure où la récupération myocardique est relativement fréquente.
Du fait des hypothèses physiopathologiques impliquant la prolactine, l’idée d’inhiber la sécrétion hypophysaire de prolactine par l’arrêt de la lactation ou par le recours à la bromocriptine (agoniste des récepteurs dopaminergiques D2) a émergé. Un premier registre observationnel prospectif allemand publié en 2013 avait montré des résultats très encourageants de la bromocriptine en termes d’amélioration de la fonction systolique ventriculaire gauche 13. Une étude prospective récente a été menée de façon multicentrique, en incluant 63 patientes avec une CMPP et une fraction d’éjection inférieure ou égale à 35%, après l’accouchement. Elles recevaient soit 7 jours de 2.5 mg par jour de bromocriptine, soit 5 mg par jour pendant 2 semaines puis 2.5 mg par jour pendant 6 semaines de bromocriptine. Une amélioration significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche a été constatée à 6 mois dans les 2 groupes, avec 52% des femmes du premier groupe et 68% des femmes du second groupe atteignant une fraction d’éjection supérieure ou égale à 50% 11. Aucune complication vasculaire n’a été rapportée, sous réserve d’une anticoagulation associée. Néanmoins, des questions restent d’actualité puisque des complications vasculaires ont été rapportées chez des femmes prenant de la bromocriptine pour limiter la lactation, ayant conduit au retrait de cette autorisation par la FDA aux Etats-Unis 29. De plus, l’inhibition de la lactation dans des pays où la malnutrition est un fléau reste problématique. La prescription de bromocriptine n’est donc à ce jour pas recommandée en routine.
Bien que de survenue plus rare pendant la grossesse, la prise en charge obstétricale des femmes porteuses de CMPP et enceintes devra être discutée de manière collégiale autour de cardiologues et d’obstétriciens, incluant le risque maternel et le risque foetal lié à la prématurité éventuelle.
Pronostic
Une grande étude prospective nord-américaine a permis le suivi de 100 femmes prises en charge pour une CMPP, pendant 12 mois. 72% de ces patientes avaient récupéré une fraction d’éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à 50%, à 1 an. 13% avaient eu des complications graves ou gardaient une dysfonction systolique ventriculaire gauche sévère. La majorité des récupérations survenait au cours des 6 premiers mois 30.
La mortalité à 1 an était de 4%. 1% des patientes ont été transplantées et 4% ont bénéficié de l’implantation d’une assistance cardiaque. Aux Etats-Unis, les transplantations cardiaques pour CMPP représentent 5% de l’ensemble des transplantations cardiaques 31 .
Les paramètres prédictifs d’une moins bonne récupération à 1 an sont la race noire, faisant probablement intervenir des facteurs génétiques, la sévérité de la dysfonction ventriculaire gauche initiale, la dilatation importante du ventricule gauche (diamètre télédiastolique supérieur ou égal à 60 mm) et la présentation tardive, au-delà des 6 premières semaines après l’accouchement 30. Des taux sériques plus bas de troponine ou de BNP semblent associés à un meilleur pronostic 32. Néanmoins, ni la sévérité de la dysfonction systolique initiale, ni les niveaux des paramètres biologiques ne sont suffisamment spécifiques pour accélérer le recours à la transplantation cardiaque ou à l’assistance circulatoire. Si une assistance circulatoire est nécessaire, elle n’apparaît pas plus à risque en cas de CMPP 33 mais après transplantation cardiaque, le risque de rejet et la mortalité semblent plus importants 31.
La problématique de grossesses ultérieures chez une femme ayant déjà été prise en charge pour une CMPP reste entière. Une revue exhaustive de la littérature publiée en 2014 montrait un taux de récidive de dysfonction systolique ventriculaire gauche chez 27% des femmes qui avaient normalisé leur fonction cardiaque avant cette nouvelle grossesse et 48% des femmes qui gardaient une dysfonction ventriculaire. 16% de mortalité était rapporté dans ce dernier groupe 34. Aucun examen ne permet actuellement de s’assurer de l’absence de risque lors d’une grossesse ultérieure. La décision doit donc être collégiale, la femme et son conjoint informés du risque de récidive potentiellement grave, et l’autorisation ne peut être donnée qu’avec suffisamment de recul, une fonction ventriculaire gauche normalisée et ceci, avec le minimum de traitements cardiotropes. En cas de grossesse, une surveillance armée, clinique, échocardiographique et biologique (BNP) est préconisée. Par ailleurs, une discussion approfondie autour des différentes méthodes contraceptives possibles est indispensable.
Des incertitudes persistent également autour de la possible persistance de séquelles myocardiques malgré la normalisation de la fonction cardiaque. Dans ces conditions, une approche raisonnable semble être de patienter quelques mois après la normalisation de la fonction ventriculaire, puis de diminuer puis d’arrêter progressivement les traitements cardiotropes l’un après l’autre, sous couvert d’une surveillance rapprochée, clinique, biologique et échocardiographique.
Conclusions
Les travaux de recherche translationnelle ont permis de réaliser d’importants progrès au cours de ces dernières années, pour une meilleure compréhension de la physiopathologie de la CMPP et une amélioration de sa reconnaissance. Néanmoins, ces progrès n’ont à ce jour pas apporté de bénéfices concrets pour les patients, en termes diagnostique, pronostique ou thérapeutique.
L’hypothèse d’un effet positif de la bromocriptine doit être confirmé par un essai prospectif à plus grande échelle et à l’heure actuelle, aucun traitement spécifique n’est disponible, sinon les traitements bien codifiés de l’insuffisance cardiaque. Des études collaboratives et multicentriques sont donc encore nécessaires.
Laurianne Le Gloan, Nicolas Piriou, Caroline Cueff, Jean-Noël Trochu.
Institut du thorax, CHU de Nantes
Correspondant : Dr Laurianne Le Gloan, institut du thorax, Boulevard Jacques Monod, 44093 Nantes, cedex
L’auteur déclare ne pas avoir de lien d’intérêt avec le sujet traité.
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